基金项目:国家自然科学基金(21003099,21102113); 陕西省自然科学基金(2010JQ2009); 陕西省教育厅自然科学研究项目(2010JK679)
通讯作者:屈孟男(1981-),男,陕西商洛人,博士,副教授,主要从事功能有机材料的合成与性质研究.
(College of Chemistry and Chemical Engineering,Xi'an University of Science and Technology,Xi'an 710054,China)
N-heterocyclic carbenes; metal complexe; benzoin condensations; allylic nucleophilic substitution reactions
氮杂环卡宾作为有机催化剂可将醛类化合物反应极性发生翻转,使醛类化合物由亲电性转化为亲核性,通过研究氮杂环卡宾和金属配合物的兼容性,利用二者协同催化的反应体系,以各类芳香醛和烯丙基醋酸酯为起始原料,有效地制备了高烯丙醇化合物。研究结果表明:选择噻唑类氮杂环卡宾催化剂和Pd(OAc)2/PPh3为共催化剂,2倍当量的KOBut作碱,CH2Cl2作溶剂的条件下,可高效地得到高烯丙醇化合物,该反应适用范围较广,可用于制备各类高烯丙醇化合物。
N-heterocyclic carbenes as a kind of versatile organocatalysts was utilized in a variety of transformations. The highly nucleophilic carbenes can react with kinds of aldehydes,resulting umpolung aldehyde or acyl anion equivalents. Based on the characteristic of N-heterocyclic carbenes,metal complexe catalyst was utilized in one pot as co-catalyst to prepare homoallylic alcohol compounds. The result of experiment showed that when thiazolium salt and Pd(OAc)2/ PPh3 were utilized as co-catalyst,2 equivalent of KOBut was used as base,homoallylic alcohol compounds were effectively obtained from various aldehydes and allylic acetates in good yields under the moderate condition.
碳-碳键的形成作为化学物质的有效转化方式在有机化学中具有重要的意义,近年来,有机小分子催化剂因分子量小,易于制备和改造,催化反应条件温和,操作简便,具有低毒低残留等特点,而成为构筑碳-碳键的一类重要方法及合成各类天然产物的有力工具[1-2]。自上世纪40年代Ukai发现维生素B1能催化安息香缩合反应以来,氮杂环卡宾作为一类仿生的有机催化剂逐渐引起了化学家的关注和研究兴趣。在当今小分子催化的黄金时代[3-5],氮杂环卡宾因可使醛类化合物的反应极性发生翻转,令醛类化合物由亲电性转化为亲核性,从而发生各种反应,因此氮杂环卡宾催化剂已成为有机催化领域内较重要的成员之一[6-7]。然而,目前氮杂环卡宾作为有机催化剂与其他催化剂协同催化的串联反应研究并不是很丰富[8-10],尤其是和过渡金属催化剂[11]协同催化的相关研究则更少。文中通过研究氮杂环卡宾作为有机催化剂和金属催化剂Pd(OAc)2的兼容性,利用噻唑类氮杂环卡宾和金属配合物Pd(OAc)2/PPh3协同催化的体系,以各类芳香醛和烯丙基醋酸酯为起始原料,在温和条件下,高效地制备了多官能团的高烯丙醇化合物。
氯化苄,噻唑,苯甲醛,肉桂醛,丙烯醇,环己烯酮,硼氢化钠,醋酸酐等试剂均为化学纯,所用溶剂为分析纯。所有反应均用薄层层析(TLC)跟踪监测,定性鉴定采用磷钼酸、2,4-二硝基苯肼等显色剂及WFH-203三用紫外分析仪。反应产物用硅胶柱进行纯化,薄层层析硅胶(GF254)和柱层析硅胶(200~300目)均为山东青岛海洋化工厂产品。1H NMR和13CNMR用Mercury Plus-300 MHz型核磁共振仪测定。
如反应方程式1所示,将2.86 g(20 mmol)噻唑1和3.17 g(25 mmol)氯化苄2置于50 mL圆底烧瓶中,加入20 mL乙腈,剧烈搅拌并回流12 h,待反应体系冷却后,将溶剂乙腈在旋转蒸发仪上蒸出,残留物为淡黄色固体,将其用异丙醇和石油醚重结晶,最终得到4.43 g白色晶体,即为噻唑盐3,收率为82%.
如反应方程式2所示,将1.32 g(10 mmol)肉桂醛4置于100 mL圆底烧瓶中,加入30 mL甲醇,在冰浴冷却下向反应体系中分批加入0.49 g(13 mmol)NaBH4,在0 ℃下反应半小时,TLC跟踪监测发现已无原料,在旋转蒸发仪上将溶剂甲醇蒸出,得到白色糊状残留物,向其中加入60 mL乙酸乙酯并将其转入分液漏斗,随后用15 mL饱和食盐水洗涤2次,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸出有机溶剂,所得粗产物即为中间体5,无需作进一步纯化,直接用于下一步反应。
将反应所得的中间体5置于50 mL圆底烧瓶中,用30 mL CH2Cl2溶解,并加入1.53 g(15 mmol)Ac2O和催化量的DMAP,室温下反应12 h,TLC跟踪监测发现已无原料,将反应体系转入分液漏斗,用5 mL饱和食盐水洗涤3次。有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸出有机溶剂,剩余物经柱层析(石油醚:乙酸乙酯=5:1),得1.67 g醋酸肉桂酯6,收率为95%.
如反应方程式3所示,将0.027 g(0.1 mmol)噻唑盐3,0.022 g(0.1 mmol)Pd(OAc)2和0.131 g(0.5 mmol)PPh3,以及0.224 g(2.0 mmol)KOBut依次加入50 mL圆底烧瓶中,氮气保护下加入20 mL CH2Cl2,再加入0.212 g(2.0 mmol)苯甲醛7和0.176 g(1.0 mmol)醋酸肉桂酯6,在回流条件下反应5 h后,加入30 mL乙酸乙酯稀释反应体系,并用10 ml饱和食盐水洗涤3次。有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸出有机溶剂,剩余物经柱层析(石油醚:乙酸乙酯=30:1),得到0.272 g目标化合物8,收率为83%.
以苯甲醛7和烯丙基醋酸酯6作为标准底物对反应条件进行了探索和优化,发现在此氮杂环卡宾和金属配合物共催化合成高烯丙醇化合物的过程中,金属配合物催化剂的选择比较重要,当Pd催化剂选择Pd(PPh3)4时,TLC跟踪监测发现仅有痕量的产物生成。此外,碱的类别和用量对反应的收率也至关重要,我们通过尝试不同的碱和用量来优化反应条件,分别选择NEt3,DBU,NaOH及乙醇钠作为碱,最终发现在2当量的KOBut作碱的CH2Cl2溶液当中,氮杂环卡宾催化剂3和Pd(OAc)2能较好的共存并催化反应,以较高的产率得到所需的目标产物。
利用上述优化的反应条件,我们对底物醛和烯丙基醋酸酯的适用范围进行了研究,如表1所示,当苯甲醛苯环上有其他取代基时产率有所降低,如例1和例2所示,当苯甲醛4位有给电子的甲基取代时,产率降低到56%.而当烯丙基醋酸酯为脂肪族烯丙基醋酸酯时,以中等的产率得到目标产物,因此该反应的适用范围较广。
利用Mercury Plus-300 MHz型核磁共振仪确定所得产物的结构,利用Kofler型熔点仪测定所得化合物的熔点。
高烯丙醇产物8的NMR和熔点:1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.82(d,J= 6.9 Hz, 2H), 7.60(d,J= 8.1 Hz, 2H), 7.50-7.47(m,3H), 7.48-7.22(m, 8H), 6.40(d,J= 15.9 Hz, 1H), 6.25-6.15(m, 1H), 4.38(s, 1H), 3.37(dd,J= 13.8, 7.2 Hz, 1H), 3.17(dd, J= 13.8, 6.8 Hz,1H); 13C NMR(75 MHz,CDCl3)δ201.2,142.1,137.2,135.5,134.8,133.2,130.6,129.2,128.9,128.6,127.8,126.5,125.8,123.8,82.0,43.7. m. p.: 126-127°C.
高烯丙醇产物9的NMR和熔点:1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ7.71(d,J= 7.2 Hz,1H),7.53(dd,J= 20.7,7.5 Hz,2H),7.30-6.35(m,10H),6.47(d,J= 15.9 Hz,1H),6.20-6.08(m,1H),3.88(s,1H),3.36(dd,J= 14.4,7.5 Hz,1H),3.17(dd,J= 14.4,7.5 Hz,1H); 13C NMR(75 MHz,CDCl3)δ199.1,139.9,137.2,137.0,135.7,135.1,134.9,132.0,130.2,129.8,129.5,128.9,127.8,126.9,126.5,123.8,122.3,121.9,82.6,41.2. m. p.: 119-121°C.
高烯丙醇产物10的NMR和熔点:1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.72(d,J= 8.1 Hz,2H),7.45(d,J= 8.1 Hz,2H),7.34-7.23(m,7H),7.14(d,J= 8.1 Hz,2H),6.35(d,J= 15.9 Hz,1H),6.24-6.14(m,1H),4.48(s,1H),3.33(dd,J= 13.9,7.5 Hz,1H),3.17(dd,J= 13.9,6.6 Hz,1H),2.39(s,3H),2.38(s,3H); 13C NMR(75 MHz,CDCl3)δ200.8,143.9,139.4,138.0,137.2,135.1,131.9,130.7,129.8,129.1,128.6,127.6,126.5,125.8,123.9,81.7,43.3,21.6,21.3. m. p.: 112-114°C.
高烯丙醇产物11的NMR和熔点:1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.78-7.70(m,2H),7.58-7.23(m,8H),5.82-5.65(m,1H),5.16-4.98(m,2H),4.25(s,1H),3.17(dd,J= 13.5,7.8 Hz,1H),3.00(dd,J= 13.5,7.8 Hz,1H); 13C NMR(75 MHz,CDCl3)δ201.0,142.0,134.7,133.0,132.5,130.4,129.1,128.4,128.3,125.9,120.5,81.7,44.4. m. p.: 88-89°C.
高烯丙醇产物12的NMR和熔点:1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.81(d,J= 7.5 Hz,2H),7.65(d,J= 7.8 Hz,2H),7.50-7.24(m,6H),5.96-5.88(m,1H),5.42(d,J= 9.9 Hz,1H),3.73(s,1H),3.62-3.43(m,1H),2.13-1.98(m,2H),1.75-1.72(m,2H),1.58-1.47(m,2H); 13C NMR(75 MHz,CDCl3)δ202.0,141.1,136.1,132.9,132.8,130.0,129.0,128.4,128.1,126.9,125.8,85.2,43.6,25.3,24.1,22.2. m. p.: 139-140°C.
对于以苯甲醛7和醋酸肉桂酯6为原料,氮杂环卡宾和醋酸钯共催化构筑高烯丙醇的多组分反应,我们认为其机理如图1所示,首先,苯甲醛7在噻唑盐3的催化下,生成安息香16,安息香在过量KOBut的作用下烯醇化,生成烯醇中间体17,并进入Pd(OAc)2/PPh3催化的烯丙基亲核取代反应的循环当中; 同时,醋酸肉桂酯6在Pd(OAc)2/PPh3的催化作用下生成三中心二电子的缺电子中间体19,随后,亲核性的烯醇中间体17和缺电子中间体19发生烯丙基亲核取代反应而获得最终产物8.在形成高烯丙醇8的催化循环过程中,噻唑型氮杂环卡宾和醋酸钯的兼容性较好,并且2个催化循环系统对体系PH值的要求也是一致的。此外,在此氮杂化卡宾和醋酸钯共催化合成高烯丙醇化合物的过程中未能检测到中间产物安息香,其原因可能为芳香醛和烯丙基醋酸酯参与的多组分串联反应过程中,生成安息香的缩合反应速率较慢,是整个反应的决速步骤,影响着生成最终产物高烯丙醇的产率。
通过研究氮杂环卡宾作为有机催化剂和金属催化剂Pd(OAc)2的兼容性,利用氮杂环卡宾和Pd(OAc)2协同催化的体系,以各类芳香醛和烯丙基醋酸酯为起始原料,利用串联的安息香缩合反应和烯丙基亲核取代反应,在温和条件下,高效地制备了多官能团的高烯丙醇类化合物。